以放疗为主的鼻咽癌个体化治疗夏云飞中山大学肿瘤防治中心放疗科早在2006年,根据鼻咽癌的放射生物学行为,我们提出了鼻咽癌可分为四种类型,即放射敏感不易转移型、放射抗拒不易转移型、放射敏感易转移型和放射抗拒易转移型[Radiotherapy -related typing in 842 patients in canton with nasopharyngeal carcinoma. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 2006, 66(4):1011-1016 ]。以此为基础,我们进一步研究,建立了不同放射敏感性的鼻咽癌细胞株[14株(亚株)人鼻咽癌细胞的放射生物学特性. 癌症. 2001, 20(7):683-687]提出了P53-P21信号途径和DNA-PK/ATM 基因参与鼻咽癌辐射抗拒性调节的分子机制[不同放射敏感性的鼻咽癌细胞中ATM/PI3K区基因突变的研究. 中华放射肿瘤学. 2002,11(4):252-254;The effect of p21 antisense oligodeoxynucleotides on the radiosensitivity of nasopharyngeal carcinoma cells with normal p53 function. Cell Biology International. 2006,30:283-287;DNA-dependent protein kinase activity and radiosensitivity of nasopharyngeal carcinoma cell lines CNE1/CNE2. 生理学报. 2007,59(4):524-533],通过临床实验和临床治疗筛选出与鼻咽癌放射敏感性和预后相关的标志物[Characteristic absorption peak of the human blood measurement with differential photoacoustic spectroscopy. Chinese Science Bulletin. 2002,47(24) ;Bmi-1 Is a Novel Molecular Marker of NasopharyngealCarcinoma Progression and Immortalizes Primary Human Nasopharyngeal Epithelial Cells. Cancer Research. 2006,66(12):6225-6232 ;Cell viscoelastic characterization using photoacoustic measurement. Journal of Applied Physics. 2008,104(3):034702-034704 ;Mitochondrial DNA somatic mutations are frequent in nasopharyngeal carcinoma. Cancer Biology & Therapy. 2008,7(2):195-204 ;The polycomb group protein Bmi-1 represses the tumor suppressor PTEN and induces epithelial-mesenchymal transition in human nasopharyngeal epithelial cells. The Journal of Clinical Investigation. 2009,119(12):3626-3636 ;Subdividing the M1 stage of liver metastasis for nasopharyngeal carcinoma to better predict metastatic survival . Med Oncol. 2010 Sep 4;Prognostic significance and therapeutic implications of centromere protein F expression in human nasopharyngeal carcinoma. Molecular Cancer. 2010, 9(1):237 ;The fate of micronucleated cells post X-irradiation detected by live cell imaging. DNA Repair, 2011,10(6):629-638;Identifying FGA peptides as nasopharyngeal carcinoma-associated biomarkers by magnetic beads. J Cell Biochem. 2012 Feb 14. doi: 10.1002/jcb.24097;Involvement of Difference in Decrease of Hemoglobin Level in Poor Prognosis of Stage I and II Nasopharyngeal Carcinoma: Implication in Outcome of Radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys.2012 Mar 15;82(4):1471-8;Increased platelet count is an indicator of metastasis in patients with nasopharyngeal carcinoma. Tumour Biol.Published online:11 September 2012 DOI: 10.1007/s13277-012-0508-y;Aurora-A is an efficient marker for predicting poor prognosis in human nasopharyngeal carcinoma with aggressive local invasion: 208 cases with 10-year follow-up from a single institution. Oncology Letters. 2012;3(6):1237-1244;Weight loss during radiation changes the prognosis in underweight nasopharyngeal carcinoma patients for the worse: A retrospective analysis of 2442 cases. Plos One. 2013, 8(7): e68660;Simultaneous decrease of pretreatment body weight and albumin predicts poor survival in patients with nasopharyngeal carcinoma: A review of 512 patients with long-term follow-up. Head and Neck. 2013, July 30;Hemoglobin, Neutrophil to Lymphocyte Ratio and Platelet Count Improve Prognosis Prediction of TNM Staging System in Nasopharyngeal Carcinoma: Development and Validation in 3237 Patients from a Single Institution. Clinical Oncology. 2013 Jul 31.doi 10.1016/j.clon. 2013.07.004;Smoking is a poor prognostic factor for male nasopharyngeal carcinoma treated with radiotherapy. Radiotherapy and Oncology. 2013],进一步开展基于临床生物学行为和分子特征的鼻咽癌个体化治疗方案的研究。目前鼻咽癌的治疗是以放射治疗为主的综合治疗,如何进一步提高鼻咽癌的治疗疗效,减少和减轻治疗所带来的后遗症和并发症?我们在临床上对鼻咽癌的诊疗过程中,需要在规范化诊治的基础,充分地开展个体化的治疗。本文将中山大学肿瘤医院放疗科近20年来对鼻咽癌放射生物学特性的研究及以放疗为主导的鼻咽癌个体化治疗的研究进行总结和报告。一、鼻咽癌有独特的临床放射生物学行为像其他恶性肿瘤一样,鼻咽癌在临床上是一种倾向于局部浸润和远处转移,但它有独特的临床放射生物行为。上个世纪60年代,谢志光教授通过对鼻咽癌的临床观察,提出鼻咽癌在自然发展过程中晚期时可分出三种类型:(1)上行型:有第II、第III、第IV、第V和第VI颅神经侵犯和(或)颅底骨破坏,但没有颈淋巴结转移;(2)下行型:有单侧或双侧颈淋巴结广泛转移,累及锁骨上窝淋巴结,转移淋巴结大于8cm,无上组颅神经的侵犯,也没有颅底骨质的破坏;(3)混合型:有颈部淋巴结转移,转移的淋巴结小于8cm同时有上组颅神经侵犯或颅底骨质破坏。谢氏提出的鼻咽癌分型未涉及到远处转移和放射敏感性的因素。在临床上,我们常常观察到,有部分鼻咽癌患者即使是局部广泛侵犯和区域淋巴结广泛转移,也没发现发生远处的血道转移,也有部分鼻咽癌一经诊断就有远处转移。另一方面,我们也观察到有些鼻咽癌患者因各种原因局部和区域的病灶仅接受40-50Gy的照射也获得长期的肿瘤控制。我们分析上个世纪90年代单纯放疗的鼻咽癌者,以5年之内无复发和无转移为评价标准,从放射敏感生物学特性来看,鼻咽癌存在放射敏感和放射不敏感梁两种类型;从转移生物学特性来看,存在着不易转移和易转移类型。综合上述两个方面的因素,我们提出鼻咽癌放射治疗相关的四种分型,即I型:放射敏感不易转移型,II型:放射抗拒不易转移型,III型:放射敏感易转移型,IV型:放射抗拒易转移型。各型占的比例为I型50.6%、II型23.2%、20.7%h和5.5%。我们提出的鼻咽癌放射治疗相关的分型为临床开展个体化的放射治疗提供了依据。二、P53-P21信号途径和DNA-PK/ATM 基因参与鼻咽癌辐射抗拒性调节我们在建立了不同放射敏感性的细胞模型的基础(14株(亚株)人鼻咽癌细胞的放射生物学特性. 癌症. 2001, 20(7):683-687)上,对鼻咽癌的辐射抗拒性的分子机制进行了探索。实验研究表明抑制P21的功能可以提高放射抗拒鼻咽癌细胞株的放射敏感性(The effect of p21 antisense oligodeoxynucleotides on the radiosensitivity of nasopharyngeal carcinoma cells with normal p53 function. Cell Biology International. 2006,30:283-287);实验研究也表明抑制磷酸肌醇酶家族DNA-PK(包括Ku70、Ku80、DNA-PKcs)和ATM功能可以提高放射抗拒鼻咽癌细胞株的放射敏感性(DNA-dependent protein kinase activity and radiosensitivity of nasopharyngeal carcinoma cell lines CNE1/CNE2. 生理学报. 2007,59(4):524-533),同时临床研究表明Ku70、Ku80和DNA-PKcs表达增高的鼻咽癌患者预后较差。我们在细胞、动物研究和临床研究的基础上,提出了P53-P21信号途径和DNA-PK/ATM 基因参与鼻咽癌辐射抗拒性调节的分子机制.三、开展鼻咽癌个体化放射治疗是提高患者生存率和改善生存质量的途径之一。我们在上述关于鼻咽癌放射抗拒性分子机制的研究,于2007年以“以生物学行为和分子特征为基础的鼻咽癌个性化治疗新方案的研究”申请获得科技部863项目的资助(2006AA02Z4B4),在临床上开展以放疗为主的鼻咽癌个体化治疗的研究。1.确定鼻咽癌的治疗目标和治疗模式根据NCCN指南和中山大学肿瘤医院鼻咽癌单病种诊治规范,对不同的临床分期鼻咽癌和患者的身体功能状况确定治疗目标,按下表1所列的标准选择相应的治疗模式。2.采用影像学统一标准评价治疗效果所有鼻咽癌患者在放疗前、照射10次、照射20次、照射30次和放疗后3个月采用相同体位和固定方法进行CT-SIM扫描,按表2的标准对鼻咽癌原发病灶和区域病变的消退情况进行评价,分完全消退、大部分消退、部分消退、小部分消退、稳定、进展等六个等级。3.以放疗为主导的鼻咽癌个体化治疗3.1 鼻咽癌靶区的定义(如表3)基于放射敏感性放疗剂量(见表4)我们按上述的治疗方案从2007年到2009年年共治疗202例鼻咽癌患者,较常规治疗有20%患者见少了预防照射区域的剂量,68.9%的肿瘤区域进行了追量放疗,77.9%患者放疗并发症减轻(少),全部患者随访超过2年,2年的总的生存率、无复发生存率、无转移生存率和无瘤生存率分别为96%、98%、92.9%和91%,明显提高了鼻咽癌患者2年的生存率和减少2年的放疗并发症,5年的治疗结果尚待随访。 恶性肿瘤个体化治疗在2009年美国ASCO年会上成为大会的主题,在我国临床上2011年开始全面推行个体化治疗。在实施个体化化治疗尤其是放射治疗时要非常慎重,必须要在规范化治疗和熟练掌握各种放疗技术、方法及原理的基础上,具备开展个体化治疗的条件才能行进行。否则,会事与愿违。
我们根据鼻咽癌临床治疗的特点,通过随访40年来鼻咽癌放射治疗的效果,在以往的临床分型的基础上,提出了鼻咽癌放射治疗相关的新的临床分型。 目前鼻咽癌的治疗仍然是以放射治疗为主的综合治疗,治疗失败的原因主要是局部区域复发和远处转移。关于鼻咽癌放射治疗后的复发和远处转移的研究属于鼻咽癌临床生物学行为方面的研究。早在上个世纪60年代,根据鼻咽癌自然发展过程,把晚期鼻咽癌分为三种类型:上行型、下行型和混合型。这一临床分型未涉及到放射治疗的因素。我们随访了40年来鼻咽癌放射治疗的效果,提出了鼻咽癌放射治疗相关的新的临床分型,包括四种:放射敏感不易转移型、放射抵抗不易转移型、放射敏感易转移型、放射抵抗易转移型。我们提出的鼻咽癌放射治疗相关的临床分型为开展鼻咽癌临床生物行为的研究开创了新路子,同时也为临床上根据鼻咽癌生物学行为开展个性化治疗的研究提供了依据。 我们的研究成果于2006年发表在放射肿瘤学专业领域内最高水平的国际权威杂志《International Journal of Radiation Oncology, Biology Physics》(下左图),就此项研究,还应日本同行邀请在2007年第66届日本肿瘤学大会国际专场作学术报告 (下右图)。我们获得的国家高技术研究发展计划863项目(2006AA02Z4B4)“以临床生物学行为和分子特征为基础的鼻咽癌个性化治疗新方案的研究”的课题就是在以此项研究成果为基础提出来的,目前此项研究正在进行中。
鼻咽癌患者经过放疗后,出现严重后遗症包括(1)双侧下颌关节功能障碍及张闭口肌群损伤导致张口受限,(2)后组颅神经损伤导致吞咽异常。这些后遗症会引起进食困难,或进食时呛咳、误吸等导致慢性营养不良及反复吸入性呼吸道感染等。此时为了解决病人的进食问题,防止慢性营养不良及吸入性呼吸道感染可行经皮内镜下胃造瘘术( PEN,Percutaneous Endoscopic Gastrostomy )。 经皮内镜下胃造瘘术(PEG)是在内镜引导下,经皮穿刺放置胃造瘘管, 以达到胃肠道营养和其他治疗目的,PEG为建立长期的肠内营养通道提供了一种安全、有效、非手术途径。在操作过程中,利用内窥镜的引导,将喂养管道穿过皮肤放置入胃内,营养液通过PEG喂养管直接输注到胃内,以达到胃肠道营养和其他治疗目的。与传统的剖腹胃造口术相比,PEG具有创伤小、操作简便、手术时间短、安全、经济、广泛应用等特点,且并发症和死亡率明显降低,目前已替代了传统的外科手术胃造瘘术。目前该手术在发达国家应用非常广泛,而国内某些医院也开始应用。 PEG术的适应症如下:中枢神经系统疾病导致吞咽障碍者(如脑卒中、脑外伤、植物人等);头颈部肿瘤(鼻咽、口腔)放疗或手术前后;食管穿孔、食管瘘、食管广泛瘢痕形成;食管癌梗阻且不能手术者;胃扭转的治疗;气管切开、气管插管需长时间管饲者;摄入不足(如烧伤、AIDS、厌食、骨髓移植者);慢性疾病(如囊性纤维化、先天性心脏病者);急性口服中毒洗胃抢救;胆外瘘、胆汁外引流者;腹部手术后胃瘫、胃肠郁积者;重症胰腺炎、胰腺囊肿、胃排空障碍者(空肠营养管);各种原因所致持续、顽固呕吐(肿瘤化疗等)等。 PEG术的禁忌症分为绝对禁忌症和相对禁忌症。绝对禁忌症包括:凝血功能障碍、腹膜炎、腹膜透析、胃壁静脉曲张、无胃及任何不能行胃镜检查的疾病。相对禁忌症如大量腹水的病人,行PEG时不能从腹壁看到透光点的患者,通常是因为病态性肥胖或者胃和腹壁之间存在其他结构。可以通过内镜和腹部超声、CT扫描等检查明确两者之间无其他组织结构,并在其引导下进行穿刺操作。肥胖患者可在局麻下切开皮肤及皮下组织,然后就可以安全地进行PEG操作。 PEG术的操作安全、快捷,其主要操作步骤(拖出法)如下:1、常规方法进胃镜,利用胃镜光源确定穿刺点;2、常规皮肤消毒、铺巾、局麻,切开皮肤,以16号套管针垂直刺入胃内;3、拔出针芯,送入环形导丝;4、插入圈套器,套紧环形导丝,与胃镜一起退出;5、将拉出口腔的环形导丝与造瘘管末端的环形导丝呈“8”字型环扣套牢;6、牵拉腹壁侧的环形导丝,将造瘘管经口腔、食管、贲门到达胃内,由腹壁造瘘口拉出;7、再进镜,观察造瘘管头与胃壁接触是否合适,固定造瘘管及连接头。 PEG管放置后即可进行间歇性喂养,具有容易实施、耐受好、符合生理等优点。每次应注入适量的肠内营养物,避免快速大量输注而发生胃食管返流。另外,病人应保持半卧位,减少误吸的危险。患者出院后,在家中可继续利用PEG进行持续肠内营养支持,维持正常营养状态。PEG可以发挥长期肠内营养的作用,如果PEG管出现磨损、破裂或梗阻时就应及时更换。 鉴于大部分病人需在家进行管饲,病人及其家属要得到正确的使用指导:1、管饲指导:指导病人如何正确地进行管饲,包括一些注意事项。2、营养指导:根据每个病人的实际情况,合理科学地进行营养成份的搭配,保证量与质的需求。3、造瘘口、造瘘管清洁护理的指导。4、并发症预防指导,告知相关的并发症,如有发生可及时就医。5、定期复诊。 PEG术后有10~16%患者至少发生一种并发症。轻微并发症包括:切口感染、造瘘管滑脱移位、造瘘口旁渗漏、造瘘管堵塞、切口血肿等。伤口感染较多见。严重并发症包括:出血、误吸、腹膜炎、内垫综合征、胃瘘等。通过预防感染、无菌操作、严格遵守操作规程、术后细心护理等可以有效避免并发症的发生。